刚刚结束的2022年8月，也许是可以被写进人类生物教科书的一个月。来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）和英国剑桥大学的科学家们先后在Cell和Nature发文，证明他们已经在不使用精子、卵子的条件下，人工合成了具备器官早期发育和功能的小鼠胚胎，后者更是合成了具有完整大脑和心脏的胚胎，这将成为研究人类胚胎发育、妊娠周期、先天性疾病等众多领域的有力工具。
从逆转生命到创造生命
我们的生命起源于精子和卵子结合而成的受精卵。受精卵本质上是一个全能胚胎干细胞（ESC），通过不断的分裂分化，形成具有特定功能的细胞、组织和器官。在很长一段时间里，人们探索着如何让时间在细胞层面逆转。直到日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现并命名了山中因子（Yamanaka factors），从此拉开了一场“革命”。人体细胞可以被逆转为胚胎干细胞，这意味着利用我们身上的一个单细胞，就有可能培育出属于我们自己的单细胞克隆，并在体外被分化为各种细胞、器官。而这成为了精准医疗、再生医学的曙光。
很快，新的问题出现了：既然我们能诱导出胚胎干细胞，那我们能用它创造胚胎吗？
答案是肯定的。此次在Nature发文的剑桥大学科学家Zernicka-Goetz 和她带领的团队，一直以来致力于研究人类胚胎干细胞和妊娠过程。在2017年，他们发现虽然仅用ESC无法培育出完整胚胎，但当他们添加可以产生胎盘和卵黄囊的干细胞后，三种细胞可以在体外自行“组装”成早期胚胎，并发育到与自然胚胎第七天（E7.0）相似的状态[1]。
在该研究中，Zernicka-Goetz 的团队使用了以色列干细胞生物学家 Jacob Hanna（正是八月初在Cell发文的团队）开发的一项体外胚胎培养技术——将胚胎放置在通风玻璃瓶中，在一个类似摩天轮的系统上旋转，通风系统可以控制压力和进入胚胎的氧气、二氧化碳[2]。该技术是发育生物学领域在时间和空间上取得的双重突破——人们第一次可以在子宫外将天然小鼠胚胎从第5天培养到第11天。Jacob Hanna的论文发表后，他的团队将这一技术分享给了全世界的其他干细胞生物学家，包括Zernicka-Goetz 团队。利用这套技术，他们将合成小鼠胚胎培育了8.5天（E8.5）。8.5天听起来很短，但要知道，小鼠的整个妊娠周期只有20-21天，这段时间足以让合成胚胎的大脑初步发育，心脏开始跳动，神经管和肠道管形成，相比之前的7天有了重大突破[3]。
惊人的相似度
随后，Zernicka-Goetz团队通过组织学分析、免疫荧光染色和单细胞RNA测序技术对合成胚胎和天然胚胎进行了全面的比较。结果表明，合成胚胎的胚胎谱系已经非常接近自然发育胚胎。但胚胎外谱系呈现出一些差异，反映了母体环境的缺失。该研究中最令人兴奋的是合成胚胎中大脑区域的形成，当研究人员敲除了在大脑发育中起关键作用的基因Pax6，合成小鼠胚胎的头部便无法正常发育，而这可以完全用来模拟自然胚胎发育过程中的Pax6缺失。
理论上，不止是Pax6，科学家们可以利用合成胚胎研究任何他们感兴趣的基因。比起由卵子和精子产生的天然胚胎，合成胚胎的优势巨大：它们在子宫外生长，所以我们更容易观察，也更容易对其进行基因编辑，这有助于人类研究妊娠失败和诸多先天性疾病。往长远考虑，这些胚胎甚至可能作为器官和组织的“供体”，为器官移植提供新思路。
合成人类胚胎：充满未知数的未来
既然我们合成了小鼠的胚胎，那么人类胚胎呢？
合成人类胚胎，看似只要将该研究中的小鼠ESC替换为人体ESC，但实际上要复杂得多。
第一，是因为人类妊娠周期长得多。此前研究人员已经诱导人类干细胞到囊胚阶段——细胞单层排列在表面，中央充满液体。但是到了形成人体器官的阶段（对应受精后大约一个月），各种技术难题就开始涌现，合成胚胎很难再继续进行体外培养。
第二，是伦理问题。胚胎越先进，伦理问题就越大。一个关键问题是这些合成胚胎是否应该被视为真正的“胚胎”。位于美国伊利诺伊州斯科基的国际干细胞研究学会长期以来一直建议，用完整人类胚胎进行的实验不得让它们发育超过14天（相当于小鼠第6天）[4]，也就是“原始条纹”结构出现的时候，这种结构标志着人类胚胎的开始。尽管如此，多年来科研人员一直在研究人类胚胎模型，并没有受到太多反对。但随着合成胚胎出现，利用合成胚胎制造器官成为可能，这类研究很可能会引起强烈反对。
当人类拥有了创造同类生命的能力，兴奋与畏惧同在。科学家们不仅需要谨慎行事，更需要完善的伦理约束，这绝非一朝一夕可以做到。因此，不管是从技术上，还是伦理上，合成人类胚胎的未来，依然是荆棘密布。
参考文献
- Sozen, B., Amadei, G., Cox, A. et al. Self-assembly of embryonic and two extra-embryonic stem cell types into gastrulating embryo-like structures. Nat Cell Biol 20, 979–989 (2018). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41556-018-0147-7
- Tarazi, Shadi, et al. “Post-gastrulation synthetic embryos generated ex utero from mouse naive ESCs.” Cell 185.18 (2022): 3290-3306.
- Amadei, G., Handford, C.E., Qiu, C. et al. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05246-3
- John Aach, Jeantine Lunshof, Eswar Iyer, George M Church (2017), Addressing the ethical issues raised by synthetic human entities with embryo-like features, eLife 6:e20674.
