6月1日，挪威科学与文学院宣布了2022年科维理奖（The Kavli Prize）获奖名单，其中神经科学奖表彰了4名神经科学家在一系列重大脑疾病背后的基因发现中所做出的突破性贡献。获奖者是Jean-Louis Mandel、Harry Orr、Huda Y. Zoghbi以及Christopher Walsh，他们揭示了脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome）、脊髓小脑性共济失调（SCA1）、雷特综合征（Rett Syndrome）以及罕见的癫痫和自闭症谱系障碍的遗传基础，并制定了新的诊断方法与治疗策略。以下是四位获奖者的详细介绍。
JEAN-LOUIS MANDEL
斯特拉斯堡大学医学院遗传学教授，法国罕见病基金会的主席
Mandel出生在法国斯特拉斯堡，在斯特拉斯堡大学获得医学博士学位（M.D）和分子生物学博士学位（Ph.D），之后在多伦多大学遗传学系进行博士后训练。1976年，Mandel回到法国，在导师Pierre Chambon的实验室继续开展人类遗传病的研究。随后，Mandel开始管理斯特拉斯堡地区和大学医院中心（Strasbourg’s Regional and University Hospital Centre）的分子诊断实验室，并于2004年至2016年在法兰西公学院（Le Collège de France）担任人类遗传学教授。他于1999年当选法兰西学院（French Academy of Sciences）院士；2017年，当选美国国家医学院（National Academy of Medicine）院士。
此外，Mandel是1999年Louis-Jeantet医学奖、2006年Grand Prix Foundation for Medical Research以及2009年法国国家科学院医学奖获得者；2008年，他被授予法国荣誉军团骑士勋章。
表彰工作：Mandel教授发现在X染色体上的异常基因突变导致了脆性X综合征，他指出脆性X综合征依赖于某些特定基因位点甲基化形式的表观遗传学修饰。同时，他也改进了脆性X综合征的临床诊断。：脆性X综合征，常见于男性患者，表现为智力障碍，是自闭症最常见的遗传性病因之一。Mandel发现在FMR1基因上出现的CGG三核苷酸重复序列的异常扩增会扰乱FMRP蛋白的合成，进而影响大脑的高级功能。如今，这种“不稳定重复扩增”（unstable repeat expansions）已被认为是导致超过50种遗传病的常见机制。且这种不稳定重复扩增，随着重复次数的增加，患者症状出现得更早，也更为严重。对不稳定重复扩增的理解，也为之后多种神经疾病的研究提供了模型。
HARRY T. ORR
明尼苏达大学医学院遗传学家，检验医学与病理学学系遗传学教授与Tulloch Chair转化神经科学研究所所长
Orr出生于美国弗吉尼亚州，在密歇根州长大。1971年，Orr在奥克兰大学获得理学学士学位；之后在华盛顿大学圣路易斯分校获得神经生物学博士学位，主要进行视网膜的研究；1980年，Orr在哈佛大学Jack Strominger实验室完成了博士后研究，研究免疫系统中编码主要蛋白质的基因。1981年，Orr加入明尼苏达大学医学院，现为检验医学与病理学学系（Department of Laboratory Medicine and Pathology）遗传学的教授与Tulloch Chair，也是转化神经科学研究所的所长。
Orr曾两次获得美国国家神经疾病和中风研究所颁发的Javits奖。2006年，被选为明尼苏达大学健康科学学院卓越学员；2014年，入选美国国家科学院医学研究所。
表彰工作：Orr研究重点是神经退行性疾病的分子遗传学。他和同为本次科维理奖获得者的Huda Zoghbi教授合作，主要研究一种影响运动协调以及认知功能的神经退行性疾病——1型脊髓小脑性共济失调（SCA1）。SCA1常发病于中年，是一种渐进的、永久且致命的疾病，相关患者会失去运动协调能力，并出现口齿不清、痉挛和认知障碍等症状。这些症状源于浦肯野细胞的缺失和大脑小脑皮层中其他神经细胞的损伤。他的研究团队首先发现这种疾病是由DNA中不稳定的、重复的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）序列扩增引起。随后，他们建立了第一个SCA1转基因小鼠模型，通过插入CAG重复序列来诱导具有SCA1特征的浦肯野细胞共济失调，并首次揭示该病的致病基因是ATAXN1基因。他们发现ATAXN1编码一种DNA结合蛋白，该蛋白会使小脑神经元中形成大的蛋白质聚集体，从而导致它们的退化。此外，通过使用寡核苷酸疗法，他们发现小鼠模型的症状能得到一定程度的改善。Orr的研究表明SCA1可被治疗，他和他的同事正使用 RNA干扰（RNAi）和腺相关病毒（AAV）载体来减少浦肯野细胞中ATAXN1基因的表达，之后，也一直致力于推动这些发现向临床治疗的转化。此外，他构建的方法论是目前用于研究神经退行性疾病的主要模型之一。
HUDA Y. ZOGHBI
贝勒医学院分子和人类遗传学系及儿科学的教授，德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所所长，霍华德·休斯医学研究所研究员
Zoghbi是贝勒医学院的临床医生兼科学家，研究神经发育和神经退行性疾病的分子机制。Zoghbi出生在黎巴嫩，曾就读于贝鲁特美国大学，直到1976年，黎巴嫩内战爆发，她移居美国继续学习医学。1979年，Zoghbi从梅哈里医学院毕业。她在休斯顿贝勒医学院完成了儿童神经病学的学习，之后加入了Art Beaudet实验室，从事分子遗传学方向的博士后研究。1985年，她组建了自己的实验室（https://www.bcm.edu/research/faculty-labs/huda-zoghbi-lab），专注探究影响大脑发育或神经退行性疾病潜在的基因以及相关机制。
Zoghbi获得了许多荣誉和奖项，如：Vilcek生物医学奖（2009年）、Gruber神经科学奖（2011年）、生命科学突破奖（2017年）以及大脑奖（2020年）。同时。她是美国国家科学院和国家发明家学院成员，拥有黎巴嫩雪松国家勋章。
表彰工作：Zoghbi和Orr教授共同发现了导致1型脊髓小脑性共济失调（SCA1）的ATAXN1基因：在SCA1患者发病中，存在着ATAXN1基因外显子处三核苷酸CAG重复序列的异常扩增，这引起蛋白质谷氨酰胺链延长，出现错误折叠，进而聚集在小脑神经元中，最终导致细胞死亡。Zoghbi教授还发现MECP2基因的突变失活是导致雷特综合征（Rett Syndrome）的主要原因。雷特综合征主要出现在6-18个月大的女孩中，是一种罕见的遗传性神经系统疾病，表现为自闭症相关症状并伴随着严重的运动和认知障碍。Zoghbi指出，MECP2作为最早发现的表观遗传学因子，可以参与调控众多基因的表达，对于大脑中多种类型的神经元正常功能有着十分重要的影响。这项发现改变了研究人员对孤独症的看法，让他们意识到孤独症是最为普遍的神经发育性障碍，并开始了对孤独症患者的测序之路。此外，她发现使用寡核苷酸疗法让MeCP2水平正常化，可以逆转MECP2复制对小鼠的影响。
CHRISTOPHER A. WALSH
哈佛医学院Bullard神经学教授，波士顿儿童医院遗传学部主任，霍华德·休斯医学研究所研究员，哈佛-麻省理工学院医学博士项目前主任
Walsh是哈佛医学院的一名神经科学家，主要研究人类大脑结构和功能的紊乱。他在美国新泽西州出生长大，之后在巴克内尔大学就读化学专业。随后，他在芝加哥大学研究视网膜和大脑之间的联系，取得了M.D和Ph.D。之后，Walsh去到波士顿的麻省总医院完成了神经病学的临床实习。此外，他还在哈佛大学医学院遗传学系的Connie Cepko实验室做博士后，主要研究大脑皮层的发育。
1993年，他在哈佛医学院成立了自己的实验室（https://walshlab.org/），且在在过去20年间，他利用人类遗传学确定了协调大脑皮层发育的基因及相关机制，并开发了研究单个神经元的新方法。目前他是波士顿儿童医院儿科和精神病学以及遗传学和基因组学部门负责人。
2002年，Walsh被任命为霍华德·休斯医学研究所研究员；2021年，获得Gruber神经科学奖。
表彰工作：Walsh教授发现了30多种与神经疾病相关的基因，这些基因突变会导致一系列神经和认知障碍，包括癫痫、智力障碍、运动障碍和自闭症谱系障碍等。其中双皮质素（DCX）是他最早发现的人类疾病基因，这会导致双皮质综合征（double cortex syndrome）。该疾病一般只在女性患者中出现，是一类罕见的神经元迁移障碍，表现为癫痫和认知障碍。他发现在一些儿童中，与疾病相关的突变只是出现在某些（不是全部的）脑细胞中，这一体细胞突变现象可以在大脑发育过程中以每年15次-20次的速度缓慢积累，最终导致疾病表现。
Walsh教授的这些研究大多源于在研究家族性隐性突变时的一项关键创新：通过率先研究有遗传性脑疾病历史的、在地理上孤立的近亲家庭的基因组，缩小了对这些疾病基因的搜索范围。他还率先使用逆转录病毒介导的条形码标记技术来追踪发育中的大脑皮层神经祖细胞，以及使用单细胞测序来研究体细胞突变如何塑造大脑中的细胞谱系和细胞命运。这些技术导致了大脑疾病与健康领域神经元网络创建的范式转变。
目前他的实验室所发现的与神经疾病相关的基因有：调节神经干细胞增殖的基因AKT3、ARFGEF2、ATP1A3、PNKP、NDE1、ZNF335、JAM3、WDR62、CHMP1A、KATNB1、DONSON、SCN3A、EXOC7、EXOC8；调节神经元迁移的基因DCX、RELN、FLNA、GTDC2、GPR56、CEP85；决定神经元存活的基因QARS；参与神经元分化及功能的基因PAK3、METTL23、EMC10、DCC、AHI1、TRAPPC9。
作者：崎滨、光影
审校：子谦、光影
