遭到细菌感染后，我们的身体会出现发热、怕冷、食欲减退等一系列“战时症状”，以抵御外敌入侵。在传统的观念中，这些令人不适的感受是免疫系统奋力工作的副作用。然而近些年的研究表明，大脑才是幕后主使。
感染发生时，在细菌的病原相关分子刺激下，免疫细胞会释放出大量炎性信号分子，它们作用于大脑中脑室周围器（circumventricular organ）的内皮细胞，促使免疫信号在脑内产生并传播。目前，人们已经知道位于下丘脑视前区的脑室周围器之一终板血管器（organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT）负责调控体温、睡眠和渴感等重要的生理功能，但尚不清楚是哪些神经元具体承担了这些功能。
近日，一项发表于《自然》的研究给我们带来了答案：哈佛大学的研究人员发现，小鼠受到感染后，脑中腹内侧视前区（ventral medial preoptic area，VMPO）的VMPOLPS神经元会激活并会引发发烧、怕冷和食欲减退等症状。
研究首先通过注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）成功地在小鼠中建立了感染后的发热模型，发现模型小鼠大脑靠近血脑屏障的VMPO中部分抑制性神经元被显著激活。他们将其命名为VMPOLPS。由于它靠近调节体温的OVLT，所以，研究者假设VMPOLPS就是直接导致发热的神经元。
VMPO位置示意图
接下来，实验通过单细胞核RNA测序（single nuclear RNA-sequencing，snRNA-seq）和多路抗错荧光原位杂交（multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization，MERFISH）两种技术，在16430个VMPO细胞中发现了32个神经元和非神经元集群，包含室管膜细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞等。其中，位于脑室周围器的内皮细胞和室管膜细胞参与了热原性细胞因子和前列腺素从外周到大脑的信号传导、产生和转移过程，星形胶质细胞可产生额外的免疫信号。
LPS激活的VMPOLPS神经元十分接近室管膜细胞和星形胶质细胞，说明其很可能是由非神经元细胞分泌的免疫分子激活。于是实验进一步检测了免疫分子和受体的表达情况。结果表明前列素内环氧化物合成酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和趋化因子配体2（chemokine ligand 2，CCL2）在VMPO附近不同细胞中先后表达，说明免疫信号可能最初由上皮细胞产生并经小胶质细胞扩增。snRNA-seq结果表明，编码上述分子受体的基因在VMPOLPS神经元中均有所表达。研究据此认为，非神经元细胞在感染过程中分泌的细胞因子和前列腺素可作用于VMPOLPS神经元。在TRAP2转基因小鼠中的实验表明，CCL2、PEG2和IL-1β可直接提升VMPOLPS神经元的兴奋性，并间接通过改变突触小泡的释放和突触强化作用增加兴奋性输入。
为了验证VMPOLPS神经元在发热反应中的作用，实验人员在TRAP2小鼠的VMPOLPS神经元中表达了兴奋性化学遗传学受体hM3D。在没有炎症分子的情况下，仅激活VMPOLPS神经元即可引起小鼠体温增加。而当VMPOLPS神经元被阻断后，即使注射LPS也不会引起发热，但小鼠正常体温的维持却不受影响，说明VMPOLPS神经元对发热症状的产生至关重要。
除了发热，注射LPS还会使小鼠出现怕冷、食欲下降和活动减少的症状，那VMPOLPS神经元是否也与它们有关？研究者在3种不同小鼠中的实验表明，VMPOLPS神经元的激活会使小鼠减少摄食，并待在温度更高的地方，且二者由不同的神经元调控，对小鼠的活动量无明显影响。阻断VMPOLPS神经元后，LPS对食欲和活动量的影响依然存在，但小鼠不再怕冷。进一步的实验发现，VMPOLPS神经元通过激活下丘脑背内侧核和弓状核的神经元分别实现对体温和食欲的调控。
本研究发现外周传来的免疫信号可刺激血脑屏障周围的室管膜细胞和内皮细胞，产生的IL-1β、PEG2和CCL2等分子信号，经胶质细胞放大后，通过受体或突触输入作用于小鼠大脑腹内侧视前区的VMPOLPS神经元，再经由内稳态调节通路引发发热、怕冷和食欲减退等一系列感染症状。在大多数同类研究聚焦于神经元与神经元间相互作用的背景下，该发现说明大脑中的旁分泌和分泌作用也在机体稳态的调节中发挥了重要的作用。
研究团队表示将进一步探索VMPOLPS神经元在其它疾病症状中的调控作用，并在人体中验证。若能得到确证，我们或能以其为靶点，开发出更多对症的新药缓解病症。
