疼痛困扰着世界上五分之一的成年人，对于数量如此庞大的群体，疼痛管理是一个亟待解决的健康问题。药物治疗、介入性治疗、冰敷或热敷以及心理治疗目前被广泛应用于中度及重度疼痛的治疗。这其中，阿片类止痛药疗效显著，那些经历着术后剧痛、大型创伤或是慢性疼痛的人常依赖于该类药物。然而，阿片类止痛药有不可忽视的缺点──它极易上瘾，有时甚至致命，长期使用会带来严重的不良反应。
由阿片类药物滥用所造成的社会负担自2000年开始日益增加，2017年因滥用阿片类药物致死的比率甚至超过了海洛因。而这也推动了临床对局部、非阿片类药物以及非成瘾性疼痛管理的不断研究。近日，一项发表于《科学》杂志的研究给我们介绍了一种全新的装置：由美国西北大学领导的研究团队开发了一种通过给神经降温，实现局部靶向性镇痛的微型植入式装置。这或许会颠覆现有的长期疼痛管理治疗方案，为非成瘾性止痛手段开辟一条新赛道。
给神经降温
冰敷止痛在日常生活中并不少见，当我们拔完恼人的智齿之后，贴在腮帮上的冰袋宛如镇痛利器般的存在。冷却是一种有效地阻断外周神经疼痛的机制。神经组织中代谢、电生成以及离子活度的时间测量都表现出负温度依赖性。过往研究证实，对外周神经的局部冷却会降低神经活动的传导速度和信号幅度。随着温度降低，神经传导减慢，哺乳动物神经阻滞一般发生在15℃左右。如果你曾手握雪球一会儿后感到手指麻木，那么你一定熟悉这种温度和神经功能的关系。
尽管这种效应众所周知，但冷却神经却非轻易可达，过往仅在麻醉的小动物模型中得以证实，且所用硬件无法应用于人体。在这项研究中，乔纳森·里德（Jonathan Reeder）和他的同事开发了一种毫米级冷却器，其机械性能类似于软组织。这其中，最大的挑战便是如何在如此柔软的弹性装置内产生强烈的冷却效果。
里德采用了在微流体通道内进行蒸发的方法，这种想法借鉴了目前高密度电子设备的高通量冷却方法。里德的团队开发一种薄而柔韧的材料条，其中包含可供化学物质流过的微通道。材料条的一端以神经袖带的形式缠绕在神经纤维上，另一端从皮肤露出并连接到一个小泵。干燥的氮气和无害的全氟戊烷（PFP）液体冷却剂分别从单独的通道经条带泵入。当液体和气体汇入条带的远端时，PFP蒸发，从而提供冷却的效果。之后，PFP气体和氮气通过第三个通道返回泵，在那里它们被分离，PFP变回液体。这样的方法利用了受限微通道中的相变，与平板电脑中热管的温度管理原理类似。此外，装置中还配有集成的热薄膜传感器以提供实时温度监测和控制，从而确保可以精准调控冷却的温度与时长。
动物实验的结果
能够控制降温是装置成功的第一步，接下来还需要确保装置的安全可逆性，以及装置材料的可降解性。为了测试这个装置，研究人员将它植入了三只老鼠的坐骨神经周围，这三只大鼠均有坐骨神经受损（SNI）相关的神经性疼痛。他们使用机械伤害感受测试用以评估冷却诱导镇痛的效果。实验人员用灵敏的测量装置按压每只大鼠受伤的爪子，以测量促使大鼠缩回肢体所需的力。
结果发现，与对照组所需要的力相比（对照组仅存在SNI），植入冷却装置三周后的大鼠，其周围神经从37℃冷却到10℃时，需要对这些大鼠施加七倍的力才能让它们的肢体回缩。通过肌电图、复合神经动作电位和肌肉力测量，研究人员观察到大鼠坐骨神经的有效和可逆的传导阻滞。这代表该装置成功地“麻木”了大鼠的爪子，起到了良好的镇痛效果。由于微流体冷却系统使用的是模塑的弹性聚酯层，温度感应单元用的是水溶性金属和陶瓷薄膜，六个月后，这个由生物可吸收材料构建的冷却器成功地在体内降解，且实验过程中未观察到神经损伤。
研究意义
基于最先进的微流体和柔性电子技术，里德团队所开发的这种柔软、小型以及可植入可体内降解的神经冷却系统有希望为临床疼痛管理带来质的进步。首先，它解决了以往依赖于刚性、笨重系统的神经冷却方法，柔性、可拉伸的材质让植入软组织并局部冷却外周神经变得可能。其次，材料的水溶性和生物可吸收性让装置最终可以被身体降解，避免需要手术取出的不便。最重要的是，它不会上瘾、快速可逆、可以局部应用。
该装置对于术后疼痛管理有着巨大的应用前景，例如截肢、神经移植和脊髓手术等临床场景。研究人员表示，该装置适合在手术结束时植入，为患者提供按需疼痛管理，且无需在干预期后进行额外的手术。对于那些经历着严重、长期疼痛的人来说，此类型的植入装置给提高生活质量带来了希望。由于这类人群往往需要长期使用阿片类药物，容易对其产生耐药性，而使用剂量的增高容易导致滥用和成瘾。里德团队表示，在有需要的情况下，可以改用不会生物降解的材料来制作可长期使用的神经冷却装置。他们表示会继续进行动物实验，以确定在安全的前提下神经冷却的范围和时长。
毋庸置疑，这项研究中的材料和设备设计改变了治疗慢性疼痛的思路，为一类植入式冷却系统奠定了工程基础，有望在一系列临床应用中进行靶向神经阻滞，实现靶向、按需和非阿片类药物疼痛管理，同时也为神经内科的研究与治疗提供了新的方向。
参考文献
Reeder, J. T., Xie, Z., Yang, Q., Seo, M. H., Yan, Y., Deng, Y., … & Rogers, J. A. (2022). Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves. Science, 377(6601), 109-115.
Jiang, S., & Hong, G. (2022). Cooling the pain. Science, 377(6601), 28-29.
