9月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准Amylyx公司研发的新药Relyvrio（此前为AMX0035）上市，用以治疗成人肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral scle rosis, ALS）。Relyvrio可单独使用，也可与现有药物组合使用。它是FDA批准的第三款ALS治疗药物，也是首个既能显著减缓疾病进展与功能衰退，又能增加患者生存时间的疗法。
ALS是一种由脑和脊髓中运动神经元坏死导致的进行性神经退行性疾病。随着病程进展，患者的肌肉功能将严重受损，运动、讲话和呼吸能力逐渐丧失，最后多因呼吸衰竭死亡。流行病学研究表明，10万人中每年会有1-2.6人患ALS，患者平均58-60岁，患病后的生存时间仅为3-4年。
由于患病人数少，发病机制不明，动物疾病模型缺失等原因。针对ALS的新药开发长期停滞不前。近年来，随着市场的增长和“冰桶挑战”等热点事件的出现，业界对ALS的兴趣逐年增加。
然而到目前为止，能治愈ALS的特效药尚未出现。此前，FDA仅批准过两款用于治疗ALS的药物——1995年上市的利鲁唑和2017年上市的依达拉奉。前者可延长患者生存时间，后者虽然因其改善运动功能的效果在美国上市，但由于实验设计和数据方面的问题未被欧洲批准使用。因而，全球逾20万患者亟待新药物的问世。
Relyvrio是由苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）组成的复方口服制剂。现有假说认为它可通过减轻内质网应激和线粒体功能紊乱，减少神经元的死亡，从而发挥治疗ALS的作用。
在2017年发起的多中心II期临床试验CENTAUR中，研究者招募了137位ALS患者参加为期6个月的安慰剂对照随机试验，其后又开展了开放标签延长试验。服药组每次服用3克苯丁酸钠与1克牛磺酸二醇，前三周每天一次，之后每天两次。试验结果表明，患者在标准疗法的基础上服用Relyvrio可显著减缓ASL引发的运动功能下降：以修订版肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised，ALSFRS-R）为标准，服药组ALSFRS-R分数平均每月降低1.24，而安慰剂组每月降低1.66，24周时服药组总分比安慰剂组高2.32分，达到了临床主要终点；次要终点的数项指标组间差异均不明显；不良反应多为腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染和胃肠道不适。
正在进行的III期试验，PHOENIX预计将招募600名患者，在为期48周的随机、安慰剂对照试验中进一步评价Relyvrio治疗ALS的安全性与有效性。主要药效评价指标为试验过程中ALSFRS-R评分的变化和患者生存情况。Amylyx计划在2024年完成PHOENIX试验并公布试验结果。
基于CENTAUR结果，2021年12月FDA接受了Amylyx的新药上市申请并将其列为优先评审药物。根据处方药使用者费用法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），FDA将于今年6月29日前宣布结果。但好景不长，2022年3月，FDA组织的第一次外周与中枢神进系统药物咨询委员会（Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee，PCNSDAC）评审会议上，专家组以6:4的投票结果表达了对Relyvrio的临床试验规模小，数据缺失，统计方法适用性等问题的质疑。
但基于同样的数据，加拿大监管部门却在6月有条件地批准了Relyvrio以商品名Albrioza上市，用以治疗ALS。同月，FDA宣布将延迟三个月，在9月29日前公布评审结果。
针对第一次PCNSDAC的投票结果，Amylyx重新分析了CENTAUR试验中被试的生存数据，并与Relyvrio在另一项针对阿尔茨海默病的II期临床试验中的生物标志物数据一起提交给FDA再次评议。在9月7日的第二次PCNSDAC会议上，专家们却推翻了第一次的结论，以7:2的投票结果认可现有证据足以支持Relyvrio的新药申请。
9月29日，Amylyx在万众瞩目下宣布Relyvrio获得了FDA的批准上市，并于9月30日召开了媒体发布会。目前，Relyvrio可单独使用，也可辅以现有疗法共同治疗成人ALS。
近年来，随着ALS通过社交媒体逐步进入大众视野，业界对于ALS新药研发的热情也逐渐高涨。2013年以来，针对ALS的临床试验占中枢神经系统药物临床试验的比例攀升了约70%。但2017年以来，只有Relyvrio成功上市。
在发布会中，Amylyx将Relyvrio定价为每年158000美元（稍低于每年169000美元的依达拉奉），并计划通过Amylyx医疗团队支持项目（Amylyx Care Team Support Program）为有意开具Relyvrio处方的医生和ALS患者提供支持。
虽然Relyvrio目前的受众局限于美国、加拿大和欧盟的6万ALS患者，但根据投资银行SVB Securities分析师的预测，Relyvrio将在2026年前为目前尚未盈利的Amylyx带来16亿美元的收入。同时，除了治疗相对罕见的ALS，Amylyx也在开发Relyvrio治疗阿尔茨海默症等其它神经退行性疾病的潜力，若确证有效，其市场前景将迎来数倍增长。
参考资料
- Amylyx press release: Amylyx Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Relyvrio™ for the Treatment of ALS
- Talbott, Evelyn O., Angela M. Malek, and David Lacomis. “The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis.” Handbook of clinical neurology 138 (2016): 225-238.
- Van Es, Michael A., et al. “Amyotrophic lateral sclerosis.” The Lancet 390.10107 (2017): 2084-2098.
- Paganoni, Sabrina, et al. “Trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis.” New England Journal of Medicine 383.10 (2020): 919-930.
