Cognitive Decline Reduced by 27%: New Alzheimer’s Drug Passes Phase III Clinical Trials

9月28日，渤健与卫材联合宣布其联合开发的抗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）单克隆抗体药物lecanemab（研发代号：BAN2401），在大型验证性III期临床试验CLARITY中达到主要临床终点与所有次要临床终点。此外，试验中出现的β淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）低于预期。基于该结果，卫材将在2023年4月前在美国、日本和欧洲提交上市申请。

1906年，德国医生阿尔茨海默解剖了第一例记录在册的AD患者的大脑。在显微镜下，他从染色后的脑组织中观察到了大量、深色的、淀粉样的斑块。此后，这种主要由β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）构成的斑块就一直盘踞在AD研究的舞台中央。

在随后的研究中，学者们提出了“淀粉样蛋白级联假说”、“Aβ寡聚体理论”等学说，试图描绘Aβ在AD发病过程中扮演的角色。尽管Aβ遍布在AD患者的大脑中，但这些理论却始终不能尽如人意。学界不仅发现认知衰退会先于Aβ出现，而且观察到少数老人即使大脑中已经大量出现淀粉样斑块，但仍保有正常的认知功能。2021年上市的单克隆抗体aducanumab，虽能有效清除Aβ，但却不能改善认知。加上今年七月爆出的Aβ*56论文造假丑闻，Aβ在AD机制中扮演的角色愈发扑朔迷离。如今lecanemaz III期临床CLARITY的成功则拨开了些许迷雾。

本世纪初，研究者发现Aβ的前身——β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因上如果发生“北极突变”（Arctic mutation），则Aβ单体将更多地聚合成原纤维（protofibril），诱发早发型AD。

2005年，人们开始尝试研发针对这种突变的抗体，并于两年后成功开发了lecanemab。首先，研究人员将突变蛋白组成的Aβ原纤维注射到小鼠体内，得到IgG2a抗体mAb158。在小鼠脑组织和脑脊液中，mAb158能以1000倍的选择性结合并清除Aβ原纤维。在离体实验中，mAb158还能激活星形胶质细胞、减少Aβ累积、改善神经元坏死。经过人源化改造，mAb158就变成lecanemab。当Aβ还是单体的时候，lecanemab就能识别其前16位抗原表位，当Aβ试图形成原纤维时，其抗原表位扩展到第21-29位氨基酸，这一特性赋予了lecanemab清除Aβ原纤维的特异性。

在2012年启动的II期试验中，854名早期AD患者以静脉注射的方式接受了五种不同剂量的lecanemab或安慰剂治疗。2018年7月公布的试验结果表明：虽未能达到其设定的主要临床终点（接受治疗12个月后，每两周注射10mg/kg lecanemab的患者中仅有64%在ADCOMS量表上较安慰剂组好出25%以上，预设值为80%），但在18个月后，每两种静注10mg/kg lecanemab的最高剂量组患者大脑中的Aβ积累减少了93%，认知衰退则在ADAS-Cog和ADCOMS量表上分别减缓了47%与30%。磁共振成像表明，ARIA发生率仅低于10%，其中大多数无临床症状出现。

II期试验中优异的表现令lecanemab的上市之路一帆风顺。2021年6月，FDA授予了lecanemab突破性疗法认定；9月，卫材开始通过加速评审通道向FDA滚动提交生物制剂许可申请（BLA）；12月，FDA授予lecanemab快速审评认证；今年7月，FDA又批准了其优先审评资格。

本次公布的CLARITY AD结果无疑再为lecanemab添上了一把火。CLARITY AD发起于2019年3月，是在全球开展的、规模最大的、安慰剂对照、双盲、平行组随机对照III期试验。参加试验的1795名早期AD患者被随机对半分入治疗组和安慰剂组，每两周注射10mg/kg lecanemab或安慰剂。被试覆盖了心血管疾病等多种基础疾病患者，也兼顾了种族多样性，但在分组上保证了两组认知基线水平相近。试验将接受治疗18个月后患者CDR-SB得分较基线的变化设置为主要临床终点，Aβ、ADAS-Cog14得分、ADCOMS得分、ADCS MCI-ADL得分变化作为次要临床终点。

9月28日宣布的顶线结果表明，lecanemab达到了主要终点和所有次要终点，治疗组较安慰剂在一年半的治疗期间内认知衰退减缓了27%，对应到CDR-SB量表上则为-0.45分（p=0.00005）。在备受关注的安全性上，lecanemab也表现良好：ARIA-H和ARIA-E发生率分别为17.0%和12.5%，且仅0.7%和2.8%有症状。卫材将在定于11月29日举办的阿尔茨海默症临床试验大会（Clinical Trials on Alzheimer’s Congress）上公布更多数据。

lecanemab仍有多项临床试验正在开展，旨在探索维持剂量、皮下注射处方和对不同阶段AD患者的作用。其中CLARITY AD的中国队列已完成111位患者的招募，相关试验也在进行中。

目前，FDA正在加速审评通道中审查CLARITY AD以外的数据，根据《处方药使用者付费法案》，FDA将在明年1月6日前公布结果。此外，卫材还将合并提交CLARITY AD，在2022财年结束前向美国、日本和欧盟监管机构提起新药申请。考虑到表现欠佳的aducanumab尚能上市，顺风顺水的lecanemab极有可能获得FDA批准。

虽然前有aducanumab已经先行上市，但无论是在疗效还是安全性（35%服药者出现ARIA-E）上，lecanemab都更胜一筹。根据GlobalData的预测，lecanemab在2030年前，在中、美、法、德、意、西、英、日等八个国家带来27.6亿美元销售额。

在近20年的摸爬滚打中，以Aβ为靶点的同类药物在不断的试错与失败中艰难前行，CLARITY AD作为第一项在临床试验中确证了减少Aβ有助于延缓认知下降的大规模III期验证性临床试验，其意义不仅在于一款极有可能上市的新药，更在于在临床上为Aβ假说提供了有力支撑，并将鼓舞更多药企开发Aβ相关药物，为AD患者带来新的希望。

参考资料