Cognitive Decline Reduced by 27%: New Alzheimer’s Drug Passes Phase III Clinical Trials

Lecanemab reaches primary clinical endpoint and all secondary clinical endpoints in the large-scale confirmatory Phase III clinical trial CLARITY.

9月28日,渤健与卫材联合宣布其联合开发的抗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)单克隆抗体药物lecanemab(研发代号:BAN2401),在大型验证性III期临床试验CLARITY中达到主要临床终点与所有次要临床终点。此外,试验中出现的β淀粉样蛋白相关影像异常(amyloid-related imaging abnormalities,ARIA)低于预期。基于该结果,卫材将在2023年4月前在美国、日本和欧洲提交上市申请。

1906年,德国医生阿尔茨海默解剖了第一例记录在册的AD患者的大脑。在显微镜下,他从染色后的脑组织中观察到了大量、深色的、淀粉样的斑块。此后,这种主要由β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)构成的斑块就一直盘踞在AD研究的舞台中央。

在随后的研究中,学者们提出了“淀粉样蛋白级联假说”、“Aβ寡聚体理论”等学说,试图描绘Aβ在AD发病过程中扮演的角色。尽管Aβ遍布在AD患者的大脑中,但这些理论却始终不能尽如人意。学界不仅发现认知衰退会先于Aβ出现,而且观察到少数老人即使大脑中已经大量出现淀粉样斑块,但仍保有正常的认知功能。2021年上市的单克隆抗体aducanumab,虽能有效清除Aβ,但却不能改善认知。加上今年七月爆出的Aβ*56论文造假丑闻,Aβ在AD机制中扮演的角色愈发扑朔迷离。如今lecanemaz III期临床CLARITY的成功则拨开了些许迷雾。

本世纪初,研究者发现Aβ的前身——β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因上如果发生“北极突变”(Arctic mutation),则Aβ单体将更多地聚合成原纤维(protofibril),诱发早发型AD。

2005年,人们开始尝试研发针对这种突变的抗体,并于两年后成功开发了lecanemab。首先,研究人员将突变蛋白组成的Aβ原纤维注射到小鼠体内,得到IgG2a抗体mAb158。在小鼠脑组织和脑脊液中,mAb158能以1000倍的选择性结合并清除Aβ原纤维。在离体实验中,mAb158还能激活星形胶质细胞、减少Aβ累积、改善神经元坏死。经过人源化改造,mAb158就变成lecanemab。当Aβ还是单体的时候,lecanemab就能识别其前16位抗原表位,当Aβ试图形成原纤维时,其抗原表位扩展到第21-29位氨基酸,这一特性赋予了lecanemab清除Aβ原纤维的特异性。

lecanemab(BAN2401)作用机制

在2012年启动的II期试验中,854名早期AD患者以静脉注射的方式接受了五种不同剂量的lecanemab或安慰剂治疗。2018年7月公布的试验结果表明:虽未能达到其设定的主要临床终点(接受治疗12个月后,每两周注射10mg/kg lecanemab的患者中仅有64%在ADCOMS量表上较安慰剂组好出25%以上,预设值为80%),但在18个月后,每两种静注10mg/kg lecanemab的最高剂量组患者大脑中的Aβ积累减少了93%,认知衰退则在ADAS-Cog和ADCOMS量表上分别减缓了47%与30%。磁共振成像表明,ARIA发生率仅低于10%,其中大多数无临床症状出现。

II期试验中优异的表现令lecanemab的上市之路一帆风顺。2021年6月,FDA授予了lecanemab突破性疗法认定;9月,卫材开始通过加速评审通道向FDA滚动提交生物制剂许可申请(BLA);12月,FDA授予lecanemab快速审评认证;今年7月,FDA又批准了其优先审评资格。

本次公布的CLARITY AD结果无疑再为lecanemab添上了一把火。CLARITY AD发起于2019年3月,是在全球开展的、规模最大的、安慰剂对照、双盲、平行组随机对照III期试验。参加试验的1795名早期AD患者被随机对半分入治疗组和安慰剂组,每两周注射10mg/kg lecanemab或安慰剂。被试覆盖了心血管疾病等多种基础疾病患者,也兼顾了种族多样性,但在分组上保证了两组认知基线水平相近。试验将接受治疗18个月后患者CDR-SB得分较基线的变化设置为主要临床终点,Aβ、ADAS-Cog14得分、ADCOMS得分、ADCS MCI-ADL得分变化作为次要临床终点。

9月28日宣布的顶线结果表明,lecanemab达到了主要终点和所有次要终点,治疗组较安慰剂在一年半的治疗期间内认知衰退减缓了27%,对应到CDR-SB量表上则为-0.45分(p=0.00005)。在备受关注的安全性上,lecanemab也表现良好:ARIA-H和ARIA-E发生率分别为17.0%和12.5%,且仅0.7%和2.8%有症状。卫材将在定于11月29日举办的阿尔茨海默症临床试验大会(Clinical Trials on Alzheimer’s Congress)上公布更多数据。

lecanemab仍有多项临床试验正在开展,旨在探索维持剂量、皮下注射处方和对不同阶段AD患者的作用。其中CLARITY AD的中国队列已完成111位患者的招募,相关试验也在进行中。

目前,FDA正在加速审评通道中审查CLARITY AD以外的数据,根据《处方药使用者付费法案》,FDA将在明年1月6日前公布结果。此外,卫材还将合并提交CLARITY AD,在2022财年结束前向美国、日本和欧盟监管机构提起新药申请。考虑到表现欠佳的aducanumab尚能上市,顺风顺水的lecanemab极有可能获得FDA批准。

虽然前有aducanumab已经先行上市,但无论是在疗效还是安全性(35%服药者出现ARIA-E)上,lecanemab都更胜一筹。根据GlobalData的预测,lecanemab在2030年前,在中、美、法、德、意、西、英、日等八个国家带来27.6亿美元销售额。

在近20年的摸爬滚打中,以Aβ为靶点的同类药物在不断的试错与失败中艰难前行,CLARITY AD作为第一项在临床试验中确证了减少Aβ有助于延缓认知下降的大规模III期验证性临床试验,其意义不仅在于一款极有可能上市的新药,更在于在临床上为Aβ假说提供了有力支撑,并将鼓舞更多药企开发Aβ相关药物,为AD患者带来新的希望。

参考资料

  • Eisai press release: LECANEMAB CONFIRMATORY PHASE 3 CLARITY AD STUDY MET PRIMARY ENDPOINT, SHOWING HIGHLY STATISTICALLY SIGNIFICANT REDUCTION OF CLINICAL DECLINE IN LARGE GLOBAL CLINICAL STUDY OF 1,795 PARTICIPANTS WITH EARLY ALZHEIMER’S DISEASE https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html
  • Nilsberth, Camilla, et al. “The’Arctic’APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Aβ protofibril formation.” Nature neuroscience 4.9 (2001): 887-893.
  • Sehlin, Dag, et al. “Large aggregates are the major soluble Aβ species in AD brain fractionated with density gradient ultracentrifugation.” PloS one 7.2 (2012): e32014.
  • Protofibrils are soluble Aβ oligomers with high neurotoxicity, Ekholm Pettersson et al., PLoS ONE, February 2012, Large Aggregates Are the Major Soluble Aβ Species in AD Brain
    Fractionated with Density Gradient Ultracentrifugation
  • Five big questions about the new Alzheimer’s treatment, Science, https://www.science.org/content/article/five-big-questions-about-new-alzheimer-s-treatment
  • Swanson, Chad J., et al. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody. Alzheimer’s research & therapy 13.1 (2021): 1-14.
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