我们常常会惊叹于人类大脑发育的奇妙之处。在这个自组织的过程中，细胞不断增殖、分化、迁移并连接为功能正常的神经回路。然而，这一领域的研究面临着一个困难，即我们很难直接对人类脑组织进行研究。因为迄今为止的实验都只在动物上进行，甚至未曾涉及灵长目动物。如我们所知，动物大脑的结构与功能并不完全等同于人类的。另一方面，体外培养脑组织细胞并不能完全模拟真实的大脑生理环境。所以我们始终难以把握有关人类大脑的完整图景，在许多与神经疾病的治疗上屡屡碰壁。
最近发表在《自然》杂志上的一项研究，在人类类脑组织移植上实现了重大突破。来自斯坦福大学的塞尔久·帕斯卡（Sergiu Paşca）及其团队将源于干细胞的人类脑细胞组织植入了还未完全发育成熟的大鼠大脑中。令人震惊的是，这些细胞不仅在大鼠大脑中发育成熟，并且被整合到了大鼠的神经元回路中，与其它神经元相连接，进而可以驱动大鼠的部分行为。通过研究移植的皮质神经元，研究者发现它们比体外皮质神经元表现出更为复杂的形态和功能特性。且由于实验所用的材料来自蒂莫西综合症（Timothy Syndrome）患者，移植后继续成熟的神经元使研究者得以发现导致这一疾病的神经元缺陷。这正回应了帕斯卡等人从事这项研究的目标，即增进对大脑发育和神经缺陷的了解，从而为许多神经系统疾病提供更有效的治疗手段。
*译者注：蒂莫西综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，会导致物理畸形、心脏缺陷和自闭症谱系障碍等，通常以儿童早期死亡告终。
但这项研究一经公开，也引发了人们在伦理方面的担忧。事实上，伦理问题始终伴随着人脑相关的研究。除却长期以来备受争议的动物权利问题，人们开始担心脑细胞的移植是否会使动物拥有像人一样的意识。这一担忧也会加剧前者的复杂性，设想如果一只搭载人类脑细胞的大鼠能够像人一样思考，那么我们是否需要承认它拥有等同于人的权利？在其身上进行实验是否会被认为是一种不合法的谋杀呢？
不过就目前而言，人们所担忧的情形未免是渺远的，相反这项研究有助于回避在灵长目动物身上进行实验这类更困难的伦理问题。相关领域的许多专家学者也就这项研究给出了他们的想法与建议。可以说，帕斯卡团队的实验走出了重要一步，却远未到达研究的尽头，对人脑的探索仍将面对重重困难。
以下是一些科研工作者对该研究的评述，供读者查阅思考。
这些工作增强了我们的信心，即人体类器官，这一由干细胞在实验室培养皿中生长而来的复杂组织，具有彻底改变大脑研究的潜力。虽然我们已经相当清楚，类器官可以为研究人类大脑如何工作以及在疾病中有可能出现的问题提供巨大帮助，但是这种分析所要求的成熟程度是存在问题的。证明在脑类器官中的细胞足够成熟的一个方法是去表明它们做了它们在大脑中所应当做的事，也就是能够形成可以控制行为的正确连接。塞尔久·帕斯卡的团队正是这样做的，并且做得相当令人信服。
安德拉斯•拉卡托斯（András Lakatos）
当然，将人体类器官植入大鼠大脑以实现此类观察的选择并非没有伦理上的考虑。当下关于这一主题有许多正在进行的讨论，以解决出现的问题，同时也为了避免发现的障碍。尽管如此，这篇发表在《自然》的论文仍然是一个重要的飞跃，也是一个很好的例子，它表明此类研究为何应当继续进行。
剑桥大学的神经科学家和神经学者
这篇来自斯坦福大学的帕斯卡及其团队的论文表明，源于干细胞（被称为类器官）的人类脑细胞团块被植入新生大鼠大脑后，可以在大鼠大脑中成熟，并且整合到大鼠的神经元回路中。将类器官植入大鼠大脑，提供血液供给和大脑环境，使得人类神经元比在培养皿中更加成熟。这些神经元还在大鼠大脑中与其它神经元建立了连接，并且当它们被激活时，可以影响大鼠的行为。研究人员所植入的类器官来自蒂莫西综合症患者的干细胞，这是一种罕见的遗传疾病，会导致自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）以及心脏缺陷。蒂莫西综合症器官中的神经元存在异常发育，说明这种新型实验可能会有助于寻找人类神经发育障碍的治疗方法。但是，这些人类移植物并未复制人类发育中大脑所有的重要功能，并且一些实验只分析了每组3-4只大鼠的少量神经元。所以仍然需要更多工作来确保此系统是一个大脑发育和神经发育障碍的稳健模型。
塔拉•斯皮尔思-琼斯（Tara Spires-Jones）
这项研究有可能促进我们对人类大脑发育和神经发育障碍的了解，但是还需要做更多工作以确保这一类型的移植是一种稳健的方法。我也赞同Camp博士和Treutlein博士的看法，他们写了一篇有关论文的评论，指出这些实验引发一些需要被进一步考虑的伦理问题，包括这些大鼠是否会因为植入物而拥有更像人类的思维和意识。
英国爱丁堡大学痴呆症研究中心及脑科学发现中心副主任
这项工作的特点是方法论上的进步，因为类器官被植入进了大鼠大脑中。相比于小鼠大脑，大鼠的大脑更大，人们可以移植更多的组织。而且，器官移植的时间非常早，也就是说，当大鼠只有几天大的时候就进行了移植。这里的优势是大脑仍在发育中，因此移植可以‘共同演化’。此外，研究人员表明人类神经元被激活时会干预大鼠的行为。人类细胞在功能上与大鼠大脑相连接。这就是为什么这项工作如此杰出的原因。
人类大脑是一些最可怕的疾病的源头，但目前为止，我们对它还不是很了解。许多大脑实验在像小鼠或大鼠这样的动物身上进行，但实际上，它们应当在灵长目动物上进行。这非常具有争议性。来自人类干细胞的类器官模型将很有前途，可以解决这一矛盾。
通过使用脑类器官，由于神经元建立了连接，你可以获得一些洞见。但到目前为止，类器官的难题是它们没有血管。当它们被移植时却成功与大鼠大脑的血管系统相连，即是说，它们有从自身长成的血管。经移植的类器官使我们有可能以一种不同的方式研究人类神经细胞的网络属性。这可能会对癫痫或自闭症等神经疾病的研究产生影响。直到现在，关于大脑的实验只在动物上进行中，但是它们的大脑功能通常不同于人类的大脑功能。动物实验是必要的，但它们只能提供了马赛克的一部分。要想得到完整的图景，你必须研究人类。为此，我们需要来自人类干细胞的类器官，因为它们在伦理上的争议比动物实验更少。
尤尔根•克诺布利希（Jürgen Knoblich）
奥地利维也纳分子生物技术研究所的科学主任和高级科学家
作者将人类皮质器官移植到新生大鼠的大脑中，以刺激神经元的成熟并促进人类神经元整合到大鼠感觉和动机相关回路中。这样的皮质神经元展示了更复杂的解剖学和功能特性，通过大鼠大脑轴突的延伸和移植的类器官接受感觉-相关的输入（这是尤为重要且新颖的），借由光遗传学激活可以在驱使大鼠寻求奖励的行为。
塔拉•斯皮尔思-琼斯（Tara Spires-Jones）
人鼠嵌合体，尽管引发了一些有关合成人类和动物脑组织的伦理争议，但它是用以证明人类体外脑细胞在体内回路中的功能性的，被广泛接受的实验。作者们的想法并不完全新奇。近年来已经有一些已发表的研究使用了相似的方法。譬如，Wang等人表明移植的脑类器官改善了脑损伤后的神经运动功能[1]。Bao等人的研究认为在病变部位进行脑类器官移植可以通过逆转空间学习和记忆上的缺陷，为创伤性脑损伤提供潜在的治疗方法[2]。Kitahara等人优化了类器官移植入小鼠和猴子大脑的时间点和条件[3]。而Daviaud等人将脑类器官移植入小鼠大脑以实现类器官的血管化[4]。此外，先前也有研究曾讨论过对此类模型的伦理担忧[5][6]。
尽管脑类器官形成了一个相对复杂的类似脑组织结构，但是它们仍然缺乏大脑免疫细胞、血管和在体内发现的回路连接。因此，当涉及如孤独症或精神分裂症等有关回路形成的复杂人脑疾病模式时，它们通常会失效。移植人类脑类器官到高度血管化的免疫缺陷鼠类大脑，提供了一个独特的机会将缺失的成分合并入模型，从而在人类体外大脑模型中完全形成神经回路。嵌合体研究模型的领域正在快速发展，它受到这类模型潜在应用的激励，例如为了移植而培育人类兼容器官等。但是，有关大脑，总会引起一些伦理上的担忧，例如：‘我们是否能通过这样的移植在动物身上创造类人的认知？’
因为我们不能在成年人类或胎儿大脑上开展研究，其中原因显而易见，所以人类脑类器官是人脑研究领域的一个重大进展。建立能够反映”真实人脑“的生理环境是这一领域的主要目标之一。因此，涉及到嵌合体模型，我们需要谨慎地在收益与风险间寻找一种折中的方案。
英国爱丁堡大学痴呆症研究中心及脑科学发现中心副主任
参考文献
[1] Wang SN et al. (2020): Cerebral Organoids Repair Ischemic Stroke Brain Injury. Translational Stroke Research. DOI: 10.1007/s12975-019-00773-0.
[2] Bao Z et al. (2021): Human Cerebral Organoid Implantation Alleviated the Neurological Deficits of Traumatic Brain Injury in Mice. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. DOI: 10.1155/2021/6338722.
[3] Kitahara T et al. (2020): Axonal extensions along corticospinal tracts from transplanted human cerebral organoids. Stem Cell Reports. DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.016.
[4] Daviaud N et al. (2018): Vascularization and Engraftment of Transplanted Human Cerebral Organoids in Mouse Cortex. ENeuro. DOI: 10.1523/ENEURO.0219-18.2018.
[5] Powell K (03.08.2022): Hybrid brains: the ethics of transplanting human neurons into animals. Nature. DOI: 10.1038/d41586-022-02073-4.
[6] Chen HI et al. (2019): Transplantation of Human Brain Organoids: Revisiting the Science and Ethics of Brain Chimeras. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2019.09.002.
编译：海星；编辑：光影
编译来源：Science Media Centre
